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    第六節 疫苗的應用及效果

    時間:2018-01-24

    狂犬病一旦發病,病死率100%,目前尚無特效藥物用于治療,控制此病,重在預防。預防措施包括對動物的管理 與控制??袢〉念A防接種與其他傳染病有所不同,接種疫苗者除那些有感染狂犬病病毒危險的人體之外,被可疑動物所傷的受害者是主要的疫苗使用人群,如果不 立即使用疫苗預先誘導出免疫力,則發病的機率是相當高的。被動物所傷者接種疫苗稱為接觸后(post-exposure,但現多俗稱之為暴露后)疫苗接 種。有人稱這種疫苗使用法為治療性免疫接種,以示與一般的預防性免疫接種有所區別。

    一、動物傳染源的預防控制

    病毒的貯存宿主是野生動物,所以控制野生界之間的傳播以及野生動物向家畜的傳播十分重要。在發達國家中,有關部門在野生動物群居密集的地區、森林等地區通 過空投或置放帶有減毒口服活疫苗或基因重組體疫苗的誘餌,使動物吞服獸用疫苗而得到主動免疫。此措施確實降低了野生動物感染率。

    家畜可通過口服或肌肉注射獸用疫苗;而且對那些經過疫苗接種的家畜進行登記掛牌。

    二、人用狂犬病疫苗的使用

    使用狂犬病疫苗有兩種情況:第一種是被可疑動物所傷的個體,在被傷后立即或盡快使用疫苗,稱之為接觸后預防,又可稱為接觸后治療性預防。第二種就是在工作 或生活中極有可能接觸狂犬病動物或狂犬病病毒的個體,預先作免疫接種以提高機體的免疫力,稱之為接觸前(pre-exposure, 俗稱暴露前)預防。

    (一)接觸前預防免疫接種

    美國免疫接種程序咨詢委員會于1999年修改了人群危險范疇劃分及推薦預防接種方案,用于指導接觸前的免疫接種,現在世人基本認可這種提法,①連續危險范 疇:其性質為持續性,連續接觸高濃度病毒如氣溶膠、粘膜、咬傷、非咬傷而又可能接觸、尤其是未知來源的那些接觸。從事狂犬及其病毒研究的實驗室人員,包括 產品制造人員,都應作接觸前預防注射,并應于每六個月檢查一次中和抗體滴度,如果抗體滴度低于可接受的保護水平時,即每ml血清的VNab滴度低于 0.5IU(WHO推薦,VNab滴度≧0.5IU/ml是抗病毒感染的最低有效保護性水平,它亦可作為判斷免疫接種的效果指標)、或者是血清稀釋度低于 1:11時,應加強免疫一次。②經常危險范疇:其性質為頻繁性,經常發生接觸而又知來源、但亦可能是未知其來源的接觸,氣溶膠、粘膜、咬傷、非咬傷的那些 接觸??袢\斷實驗室人員、獸醫、在疫區工作的動物監管人員和野生動物工作人員、洞窟學工作人員、以及在狂犬病高發地方流行區域工作與生活的人員,除作接 觸前預防接種外,應每二年檢查一次VNab;如果血清的VNab滴度低于0.5IU/ml時,也應加強免疫一次。③非經常危險范疇:其性質為不頻繁性,近 乎于經常發生接觸、而又知粘膜、咬傷、非咬傷的接觸來源;在狂犬病低發病區及非狂犬病地方流行地區工作的獸醫、動物監管人員和野生動物工作人員、獸醫學 生、以及到狂犬病高發地方流行區域旅游的人群;都應作接觸前預防接種,但不推薦常規使用加強、或檢測血清抗體。④罕見危險群體:其性質為通常發生接觸,已 知的粘膜、咬傷接觸來源;在狂犬病地方流行地區生活與工作的大多數人群、狩獵者及旅游者,不作接觸前預防接種,據實際情況分析而作接觸后接種。

    接觸前免疫接種程序為:第0、7、21或者28天各免疫接種一次;另一種方案是第0天為兩個劑量,第7、21或者28天各一劑量,即所謂的2-1-1接種 法;在365天均需再加強免疫一次的三針法。WHO和美國CDC對接觸前三針法的免疫接種程序進行了10年跟蹤觀察,結果表明,當在42天時,中和抗體水 平都在≧3.8IU/ml,到365天時仍有96%以上疫苗受者的抗體水平為≧0.50IU/ml。

    如果使用快速熒光灶抑制試驗(RFFIT)測定抗體,當血清抗體的完全病毒中和(complete virus neutralization)滴度低于1:5時,也應接種疫苗,這相當于該血清的VNab滴度低于0.5IU(16),然而,此法所測定的抗體滴度也取 決于RFFIT所使用的病毒標準參考品、抗體效價是否標準或已標定。有鑒于此,各實驗室測定的1:5滴度其保護性抗體含量可能是不一致的。尚有學者利用 ELISA法測定VNab滴度,但是,ELISA與RFFIT相比有差異,ELISA測定結果的保護滴度應為2IU/ml。

    (二)接觸后的處理與疫苗接種

    WHO對接觸后人群據其與瘋動物接觸情況分為三類人群范疇及其處理原則:Ⅰ類是觸摸或飼養動物、皮膚被舔的人群;可不做處理;Ⅱ類是被動物輕咬裸露皮膚、 被抓傷或擦傷不嚴重而且未出血的人群;應立即接種疫苗;Ⅲ類是單處或多處被穿透皮膚咬傷或抓傷、粘膜被動物舐的唾液所污染者;應立即接種疫苗和注射特異性 抗體,同時立即洗和沖洗傷口。此外,對于曾有完整疫苗接種史的個體,即使其中和抗體水平不低于0.5IU/ml,也應在第0、3天分別接種2劑量的細胞培 養疫苗(CCV),不需使用特異性抗體。

    接觸后處理的三項原則性措施:①盡快正確處理傷口。②盡早正確使用疫苗。③正確使用抗血清。

    1. 接觸后傷口處理的原則如下:一旦被可疑動物或患有狂犬病動物咬傷、舔舐、狂犬病病毒污染物或可疑污染物(包括唾液)接觸到破損的皮膚、粘膜、或者吸入含有 高濃度狂犬病病毒氣溶膠,都應即刻處理傷口或易受感染的部位,用20%肥皂水或0.1%新潔爾滅徹底沖洗傷口,至少半小時,再用70%酒精或碘酊涂擦傷 口。如果屬嚴重咬傷,應在傷口底部或四周浸潤注射抗狂犬病病毒抗血清或HRIG。傷口不可縫合,也不宜包扎。這主要因為是在縫合過程中,會人為地損傷神經 組織,可能將病毒直接帶入到神經組織內,從而加速病毒對神經組織的侵入與吸附。再則,經縫合與包扎后不利于組織液及滲出液的引流,然而在正常情況下,這類 引流過程中,滲出液或引流物可將病毒帶出體外。

    2.疫苗接種 傷口處理之后,應盡快使用狂犬病疫苗,上臂三角肌注射疫苗。據實際需要與抗血清聯合使用,使受害者得到被動的與主動的免疫保護。應特別強調完整的全程疫苗 接種,以及必要的加強免疫接種。所謂的完整全程疫苗接種是,在第0、3、7、14、28天各免疫接種一劑量的疫苗;稱之為五針法。必要的加強是在第 40~60天時另外再免疫接種一次。于接觸后使用狂犬病疫苗是屬于治療性免疫接種,非同小可;體內越早出現保護性抗體,受害者就越有希望得到保護。

    為了增強狂犬病的防治效果,應盡快完成上述三項措施,如果這三項措施都能正確及時完成,就能為受害者提供99~100%的保護效果!所謂的正確使用疫苗 是,除上述措施之外,還須注意疫苗的稀釋方法和注射部位及方法,例如,盡可能避免作臀部肌肉注射,因為臀部脂肪層厚,針頭不易到達肌肉、或是由于脂肪層會 吸附消耗部分疫苗量;有證據表明,這類情況可損失1/3的疫苗量,最終會造成有效注射的疫苗量不足!

    據新近報道,應答性炎癥過程有助于加速病毒的清除,故在使用疫苗時最好不使用抗炎癥藥物,否則將推遲病毒的清除,甚至最終導致接觸后處理的失敗。值得注意。

    (三)疫苗效果的評價

    鑒于CCV尤其是HDCV的應答抗體滴度明顯高于神經組織疫苗和DEV,故有學者認為,只要使用CCV,就不必檢測抗體滴度,除非疫苗受者是免疫低下的, 因為完整5針CCV接種后,抗體滴度肯定較高,例如,接種HDCV后抗體滴度可達10IU/ml。

    評價疫苗的有效性,一般以接種疫苗后第7~14天的抗體陽轉率與中和抗體GMT水平,以及對被瘋動物所傷受害者的保護率進行判斷。到目前為止,許多新研究 開發的疫苗均以HDCV作為參考標準進行評價。例如,CPRV與HDCV的血清學效果比較,接種程序為接觸后免疫并使用HRIG,以RFFIT法測定抗 體。接種疫苗后第7天,CPRV的抗體陽轉率為1.7%,HDCV為4.03% ;CPRV中和抗體的GMT為0.17IU/ml,HDCV為0.18IU/ml。第14天時,CPRV與HDCV的抗體陽轉率均為100%;CPRV中 和抗體GMT為6.9IU/ml,HDCV為10.3IU/ml。在第28、42、90、180天時,HDCV的抗體GMT均比CPRV高,到365天時 CPRV的抗體陽性率為92.2%,HDCV為98.3%;CPRV抗體GMT為1.6IU/ml,HDCV為3.7IU/ml。

    三、免疫血清與特異性抗體的使用

    使用免疫血清或特異性抗體是一種被動免疫,在機體未產生主動免疫之前,外源輸入的抗體起很大程度的保護與治療作用。業已證明,抗狂犬病病毒血清(ARS) 與疫苗聯合使用比單獨使用疫苗更為有效,特別是對那些頭、臉部被嚴重咬傷的受害者。

    目前 ARS多為馬血清經胃蛋白酶消化、或經熱處理和柱層析純化,或者經其它方法提純的馬IgG,故稱為馬免疫球蛋白(ERIG),從而減少了使用馬抗血清引起 的血清病。使用馬ARS或ERIG,應在用前做皮試;皮試陰性者方可使用。如果皮試陽性,又確實需使用馬ARS,可采用脫敏注射法。

    由于異種血清引起的血清病約為16~30%,異種血清在體內的半衰期亦短,用人抗體代替異種抗血清勢在必行。目前我國已有人狂犬病免疫球蛋白(HRIG)產品,已證明安全有效,使用 HRIG之后的副反應率極低,絕無嚴重反應。

    抗狂犬病特異球蛋白(RIG)的使用量,按體重所需要的國際單位計算,ERIG用量是40IU/kg,HRIG用量為20IU/kg。用量采用國際單位可保證輸入抗狂犬病病毒抗體的含量。

    RIG應在當天一次給足,其中一半的量用于傷口底部及局部浸潤注射,另一半則用于常規肌肉注射。即使當天因故未能使用抗血清,在被咬傷后的一周內,使用抗 血清也是極有意義。因為,狂犬病病毒感染人后的潛伏期大多數都在31~90天之間,故在潛伏期內盡快使用抗體,有利于在病毒入侵神經前能封閉病毒,而且又 起到被動免疫與主動免疫的銜接作用。

    單獨使用RIG的保護效果不佳,一般認為只是起到延長病程的作用;應與疫苗聯合使用,但不能在同一部位同時注射抗血清與疫苗,兩者應分開部位使用!

    中和抗體作用機理:中和抗體以多種方式在病毒感染的吸附或穿入期抑制病毒;可中和游離的病毒,直接與已吸附在宿主細胞上的病毒發生作用,使病毒從宿主細胞 上脫落,亦可直接與宿主細胞發生作用從而阻止病毒吸附到宿主細胞上。一般認為,病毒一旦與神經組織結合或進入神經細胞,中和抗體則很難或無法發揮其效用。 使用抗血清的保護機制是:第一,注射抗血清可使機體處于高抗體狀態,敏感的細胞為抗體所封閉,因此病毒擴散增殖的速度受到不同程度的抑制,相對就延長了狂 犬病發病的潛伏期,但這作用是有期限的,如果輸入的是人的抗體,其半衰期為21天,馬抗體則僅14天,如果這些被動輸入的抗體被代謝之后,機體的敏感狀態 就會恢復,未被抗體中和抑制的病毒重新增殖。所以抗血清的作用是短暫地延長潛伏期,起決定性的免疫保護還是疫苗接種所引出的主動免疫。第二,狂犬病潛伏期 最短者10天,甚至4~6天,而疫苗接種后第10至第14天主動抗體才出現或抗體滴度才開始明顯上升,直至達到保護水平,而且還不是全部人都能達到保護水 平。從疫苗使用至抗體產生及其滴度達到保護水平的10~20多天內,機體的免疫力是一大空白或是低下的。疫苗與抗血清同時使用,形成被動免疫與主動免疫相 銜接,增強了免疫保護效果。

    疫苗與抗血清聯合使用時,疫苗的抗原效價要高,抗血清的用量要適中;否則抗血清會干擾疫苗的免疫效應。例如使用 HRIG時,其用量超過50IU/kg,會明顯抑制主動免疫的抗體產生。但在這種條件下,應使用高效力單位的疫苗(每劑為10IU以上),使抗體的干擾作用消失。據此,在聯合使用時,疫苗應加量,或增用加強針。

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