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    第三節 疫苗的歷史發展學

    時間:2018-01-24

    抗狂犬病免 疫接種是早期免疫預防醫學史中成功范例之一。從巴斯德開創疫苗使用到現在,已發展了五代疫苗,早期為神經組織來源疫苗,第二代為禽胚培養疫苗,第三代為細 胞培養疫苗,第四代為亞單位疫苗及精制疫苗,以及正在發展的新一代基因工程疫苗。另有一種提法按三代劃分,第一代為腦組織疫苗(包括禽胚苗),第二代為細 胞培養疫苗,第三代作為新一代的疫苗,例如病毒亞單位、基因工程產物作為疫苗。

    一、神經組織疫苗 以巴斯德疫苗為代表。

    神經組織來源的疫苗包括由綿羊、山羊、家兔或小鼠類乳鼠腦組織制備的Fermi、山氏疫苗(Semple vaccine)等,此類疫苗中有滅活疫苗和非完全滅活疫苗,而且使用的年代最為長久;目前南美、非洲、印度等國仍在使用。

    1.巴斯德疫苗與山氏疫苗 1881年巴斯德用瘋牛病毒連續通過兔腦傳代成固定毒,以此固定毒感染家兔,取其脊髓索勻漿部分脫水制成狂犬病疫苗,并用于狗免疫實驗,實際上此疫苗是稍 有減毒的活疫苗。1885年,法國一個9歲男孩被瘋狗咬傷14次,60個小時后,巴斯德與他的同事將這種狗用“疫苗”,給這男孩 皮下接種13次,10天的時間內并逐次增加活毒量。這男孩奇跡般地存活下來了。這個早期實踐是使用疫苗可以有效預防以往被認為必死無疑狂犬病的范例,同時 也開創了人用狂犬病疫苗的新紀元。該疫苗被譽稱為“巴斯德疫苗”。動物腦組織疫苗一直沿用至今。在發展中有過許多改進,如 1911年英國人Semple在印度研制用0.5~1%酚滅活病毒的疫苗,稱為山氏疫苗。工藝的改進,使疫苗質量得到很大的提高。這類疫苗全程接種14 針,每天1次,13天內完成,稱之為14針法;亦有23針法。我國在1980年代以前,采用酚滅活的羊腦組織疫苗,毒種是北京株固定毒;我國于1980年 至1981年全面淘汰此疫苗。接種神經組織疫苗后,最大的副反應是神經麻痹性反應,臨床稱之為變態反應性腦脊髓炎,發生率高達1/200~1/2000, 病死率高達14%;這因為疫苗中含有神經髓磷脂,刺激機體產生的抗神經髓磷脂抗體,是一種自身抗體。

    2.弗氏疫苗(Fuenzalida vaccine) 是一種小鼠乳鼠腦組織疫苗。神經并發癥發生率為1/8000~1/27000。

    此類疫苗除了嚴重的副反應之外,全程免疫接種時間長、多針次,所引出的免疫應答出現較晚且保護潛力又低于現代的細胞培養疫苗,故趨于淘汰。

    二、禽胚疫苗

    雞胚疫苗(FIury疫苗)和鴨胚疫苗(DEV)等。這類疫苗未經濃縮純化,副反應率仍較高,免疫保護效果差,沒有什么優越性,未得到推廣。只有精制鴨胚疫苗在歐洲和美國使用了一段時期,在美國約為25年。

    三、細胞培養疫苗

    1960年代之后以培養細胞為基質制備疫苗有了很大發展。目前正在使用和推廣使用的有:

    (一)二倍體細胞疫苗 二倍體細胞是一種半傳代細胞。

    1.人二倍體細胞疫苗(HDCV): 為美國Wistar研究所1967年首創,用WI-38細胞系培養病毒,經純化濃縮以磷酸三丁酯或β-丙內酯滅活而成。法國Merieux研究 所隨后進行了部分改進,于1974年獲法國批準生產面市。1977年WHO推薦使用。此疫苗接種后可產生可靠的免疫應答,產生高滴度的中和抗體,無嚴重的 不良反應。故被認為是狂犬病疫苗的黃金標準。

    2.動物二倍體細胞疫苗:由美國密執安州衛生部研制的恒河猴肺二倍體細胞培養疫苗,是磷酸鋁吸附型疫苗,此疫苗的毒種是CVS株。美國于1988年批準生產。

    (二)原代動物細胞培養疫苗

    1.原代地鼠腎細胞培養疫苗(PHKCV):是組織培養疫苗中較早研制成功的疫苗。疫苗效果是肯定的,我國在1990年代末以前生產的狂犬病疫苗,就是這 類疫苗。加拿大使用SAD毒株、原蘇聯則使用Vnukovo-32毒株生產PHKCV。

    2.原代雞胚細胞疫苗(PCECV):日本學者近藤(Konda)于60年代研制,使用Flury-HEP-25毒株,1972年發表其疫苗研制的結果, 70年代后期完成,1978年報導感染前后的使用情況。1980年得到日本當局批準作為商品供應。

    德國 Behring研究所的 Barth等人于1983年報道,用 Flury LEP株接種原代雞胚成纖維細胞,收病毒懸液,加β-丙內酯滅活,用連續流區帶超速離心法精制濃縮制成疫苗。德國于1985年批準此疫苗用于廣 泛的臨床使用。

    3.其他原代細胞培養的疫苗:1983年 Bektemirova等人報導用鵪鶉胚細胞(JQE)制備的疫苗;還有恒河猴胚胎肺細胞疫苗;以及用兔腎細胞、狗腎細胞、胎牛腎細胞等細胞制備的疫苗 等。 (三)其它傳代細胞培養的疫苗:在1980年代,法國Merieux研究所率先研究使用傳代細胞——Vero細胞生產狂犬病疫 苗,其后WHO制定了生產疫苗用的傳代細胞規程;并于1987年制定用傳代細胞生產狂犬病疫苗的規程。我國從1980年代末開始進行人用精制 Vero細胞培養狂犬病疫苗研制,疫苗毒種既有aGT株又有CTN株。于1990年代中期進入臨床試驗,并于1990年代末得到批準生產。

    目前用于生產人用疫苗的傳代細胞多為Vero細胞,它是一種起源于非洲綠猴腎細胞的細胞系,這株細胞經多次鑒定公認是安全的。獸用疫苗則使用BHK細胞。

    四、在疫苗的發展過程中還有精制疫苗與亞單位疫苗

    嚴格說來這兩種類型的疫苗不能作為一代產品舉例,它們只不過是病毒培養出來后再作進一步的后加工而已。同理,即使是神經組織培養的病毒也可精制濃縮以制成精制疫苗,但是,此神經組織來源的精制疫苗其副反應肯定仍然較高,這是病毒包膜帶有神經細胞特征的本質所決定的。

    現在WHO所稱的現代狂犬病疫苗,是指經細胞培養及其再經精制純化而成的疫苗;統稱為細胞培養疫苗(CCV)。而且WHO一直在呼吁以現代疫苗取代神經組織疫苗。

    五、目前稱之為新一代的疫苗

    是正在研究發展的一代疫苗,有個別疫苗已經作為獸用疫苗正式面市,它們是利用基因重組技術制備的各種疫苗,例如重組體疫苗、重組亞單位疫苗、核酸疫苗等, 以及Ab2-β型抗獨特型McAb作為抗原替代物。這一代產品中大多數尚處于實驗室階段中。

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