<td id="yu3zz"><strike id="yu3zz"></strike></td><track id="yu3zz"><ruby id="yu3zz"></ruby></track>
  • <output id="yu3zz"></output>

  • <acronym id="yu3zz"><label id="yu3zz"></label></acronym>

  • 科普知識

    首頁>科普知識>狂犬知識

    第二節 致病性與免疫性

    時間:2018-01-24

    一、致病性

    (一)病毒的侵襲力 狂犬病病毒感染致病的必需前提是,病毒通過破損的皮膚與粘膜侵入機體;常見的是被帶毒動物咬傷或是傷口接觸被病毒污染的物質等。

    病毒的入侵神經性(neuroinvasiveness)是致病的主要因素。從分子生物學角度來看,病毒致病力的主要決定基位于G蛋白的AflⅢ區,它涉及病毒的被攝取。

    感染發病的危險性程度取決于下列因素:①發病動物的種屬(具體的宿主動物),②污染物與發病動物唾液內的病毒濃度及毒力,③接觸途徑及人被咬傷的部位與程 度,例如傷口的大小深度以及距中樞神經系統的遠近,④人類個體因素,如年齡、免疫狀態等。由于狂犬病病毒各株毒力不一,因此不能認為咬傷部位與程度是構成 危險的唯一因素。

    (二)致病機理

    1.病毒對神經的入侵性 狂犬病病毒進入機體后,首先在肌肉及結締組織內增殖,并在該組織內居留一定的時期,一般為幾天至幾個月,然后病毒與外周神經尤其是那些未形成髓鞘的神經軸 索接觸,并隨逆行的軸索漿流到達神經細胞核,然后上行至背側神經節及脊髓索,病毒的移行速度為每天50至100mm;從脊髓索再上行至腦部中樞神經,此過 程的移行速度更快;病毒在中樞神經大量增殖,嗣后通過傳出神經,傳播到唾液腺,在唾液腺內病毒仍能增殖。Shankar證明,病毒也可直接快速地進入中樞 神經系統(CNS),而不需在其它組織內預先增殖(8)。血液中很難發現病毒,病毒在體內主要是依靠神經傳播,在病毒到達CNS之前,及時切斷上行神經也 可阻止發病。

    新近研究報道,NCAM、低親和力神經生長因子受體(P75NTR)和NAchR均是病毒吸附的細胞受體。病毒與肌肉神經結合部的NAchR結合,并從該 部位的運動神經元軸突末端進入神經系統;病毒的磷酸化蛋白與神經元的動力蛋白LC8互相作用(9)。

    2.發病機理 目前對發病機理尚不很清楚,狂犬病系全腦炎。病毒在CNS內大量增殖,造成CNS的全面感染。但是,病程較短者,CNS的病理學變化并不十分明顯。

    與發病機理相關的三種解釋:①在CNS內的病理變化,表現為水腫、充血、出血,在柔腦脊膜、腦實質及其血管周圍有炎癥浸潤。在腦干內的血管周圍呈袖套式白 細胞浸潤,尤以橋腦與脊髓中為甚。此外,遠離血管處常出現包繞著神經元的“胚胎樣細胞”,這種神經細胞周圍的浸潤被稱之為 “狂犬病結節”或Babes氏結,它是一種小神經膠質細胞性結節。腦干內的血管周圍及腦實質浸潤是狂犬病病理性損害的特征,亦可 伴有神經節損害。因為CNS病理性改變,最終以嚴重的腦炎或中樞性心血管機能失調而致死;例如,各種因素致使顱內壓升高等等。②另一解釋是,病毒感染后造 成神經系統的病理損害是輕微的,也不會造成細胞大量死亡;而且退行性神經學改變通常也不顯著,單純用組織病理性損害不能解釋嚴重的癥狀,用神經活性機能受 損來解釋發病機理可能更為確切。③病毒G蛋白第175~203位氨基酸序列與多種蛇毒的箭毒樣毒素有同源性,而且G蛋白可與蛇毒競爭結合煙酸乙酰膽鹼受體 (NAchR);識別此表位的McAb也能抑制G蛋白、銀環蛇蛇毒與NAchR的結合,這就意味著,病毒致病機理與蛇毒有類似之處。

    新近研究結果表明(9),在實驗條件下,病毒會引起神經元凋亡,有人認為病毒感染性細胞的凋亡是“利他性”的應答,有助于限制病 毒在體內的傳播擴散。另一方面,有實驗提示,細胞凋亡的速度和程度直接決定著抗體應答的程度大小。

    二、病毒的免疫性與宿主的應答性

    (一)病毒蛋白的免疫學特性 G蛋白是誘發細胞與體液免疫的主要抗原物質,引出抗感染免疫功能。N蛋白亦是一種與免疫保護相關的抗原,它可誘導Th細胞和介導細胞免疫,與抗狂犬病病毒 的免疫識別及記憶有關;它可激發機體產生抗N抗體,但其中和作用比抗G抗體差得多。RNP是良好的MHC-I限定性CTL的抗原誘導物。

    (二)天然感染時的免疫狀況 在自然感染過程中,機體CMI、IL-2、VNab均下降,淋巴組織器官再生不良,腦組織內IL-1α受體減少(9)。病毒也可誘導巨噬細胞 等產生IL-12,IL-12強化非特異性免疫應答如激活NK細胞產生IFN-γ等。但是,由于機體在感染時的免疫應答通常較慢,加之,街毒 不僅無法有效地激發免疫系統,反而削弱或延緩機體的抗G蛋白、N蛋白的抗體應答,造成IL-1及E型前列腺素產生的異常,還造成CD4+、CD8+、NK 細胞的數量下降,以及免疫識別或免疫激活的缺損。在麻痹型患者體內,淋巴細胞的增殖作用受損;在體外試驗中,狂犬病病毒可感染人與小鼠的淋巴細胞,并且誘 發淋巴細胞凋亡。

    (三)有效免疫的應答過程 狂犬病病毒的抗原屬胸腺依賴性抗原,不能直接刺激B細胞,須經巨噬細胞的吞噬、活化、處理和提呈,然后由CD4+T細胞分泌IFN-γ及IL -2,從而介導B細胞產生抗體。按規定程序接種狂犬病疫苗后,能快速引出高水平的保護性抗體應答,3~7天可測出IgM,10~14天可測出IgG。病毒 中和抗體(VNab)主要是抗G蛋白抗體,它可阻止病毒吸附宿主細胞使其失去感染性,而且VNab對清除病毒來說是絕對必要的,甚至是起決定作用的;優勢 抗體為IgG2a、IgG2b亞類及IgA,在體內經半年以上仍可維持一定水平。IgM在體內僅存在2周左右,其中和病毒的作用尚有爭議。中和性McAb 抑制細胞間的病毒傳播擴散、可保護大鼠免受致死性狂犬病病毒的感染、并清除CNS中的病毒(11)。用McAb處理感染細胞,抗體可以內化,因而也限制病 毒RNA轉錄。用CVS毒株的實驗表明,如果每個病毒與低于130個IgG或低于30個IgM結合,那么病毒仍然保留感染性,抗體中和病毒的作用需要一定 的抗體量占領病毒表位空間,占領的飽和數是1-3個IgG針對1個刺突或者是1個IgM針對4-5個刺突(12),當然,這還取決于中和抗體的親合力等性 質。

    在體液免疫應答的同時,抗原還激活T淋巴細胞,主要的效應細胞為CD4+T細胞與CD8+T細胞,CD8+T細胞免疫應答由病毒的內部蛋白如N、NS蛋白 所激發。激活的T淋巴細胞產生IL-2、IL-4、IFN-γ等細胞因子;IL-2促使CTL發揮免疫功能,CD8+T細胞為主要效應細胞, 它們殺傷那些表達病毒G蛋白的感染細胞;但是,如果此時沒有VNab的介入,可能反而會加速病毒的擴散。CD8+T細胞在清除病毒過程中只不過是起間接輔 助性作用,例如通過提高CNS中的應答性炎癥過程以加速清除病毒,促進IFN-γ的產生,再由IFN-γ介導對B細胞的輔助,使 之產生高滴度VNab。再則,IFN-γ對IgG2a的產生起開關作用,且可提高IgG2a對IgG1的比率(13)。核衣殼屬于超抗原,它 刺激產生IL-4、IL-10、少量的IL-12,不產生IFN-γ,引出的是Th2類應答(14)。細胞免疫的效應在免疫后6~8天出現, 至半年仍維持一定水平。病毒也誘生IFN-α;但它的保護作用是有限的。

    過去認為細胞介導免疫力(CMI)在抗狂犬病的保護中起關鍵作用,然而,機體免疫力主要取決于T細胞與抗G蛋白的中和性抗體聯合效應,只有T細胞、B細胞 協同應答才是完整的免疫機制??筃蛋白的中和抗體、特異性CD4+T細胞和CD8+T細胞以及非特異性免疫機制,都在抗狂犬病病毒的免疫防御方面起重要作 用。

    檢測腦脊液內的中和性抗體,可區分是疫苗接種的免疫應答抑或是天然免疫應答,疫苗接種人群腦脊液內無IgG中和性抗體,如果是天然感染,其腦脊液內則有中和性IgG。

    (四)負效應 如果Th1類細胞因子過量刺激CTL,會造成抗體應答的抑制。再則,免疫溶細胞性機制的結果有可能促進病毒擴散,更可能是損傷神經功能。

    亚洲无码在线